Benzodiazepin

Fra Wikipedia, den frie encyklopædi
Gå til: navigation, søg

Benzodiazepin (dagligt kaldet "benzo"; ofte forkortet "BZD") er et psykoaktivt stof, hvis kemiske kernestruktur består af en benzenring og en diazepinring. Det første benzodiazepin chlordiazepoxide (Librium) blev opdaget ved et tilfælde af Leo Sternbach i 1955, da han arbejdede ved Hoffmann-La Roche, som begyndte at sælge det i begyndelsen af 1960 og sidenhen efterfølgeren diazepam (Valium) fra 1963.[1]

Benzodiazepiner øger effekten af den hæmmende neurotransmitter GABA, som har en beroligende (sedativ), søvndyssede (hypnotisk), angstnedsættende (anxiolytisk), antiepileptisk, muskelafslappende og amnesisk effekt. Disse egenskaber gør benzodiazepiner brugbare til behandling af angst, søvnløshed, psykomotorisk rastløshed (agitation), epileptiske kramper, muskelspasmer, abstinenstilstande forårsaget af alkohol og præ-medicinering til læge- og tandlægeindgreb.[2] Benzodiazepiner kategoriseres som enten kort-, mellem- eller langtidsvarende. Kort og mellemtidsvarende benzodiazepiner bruges i behandlingen af søvnløshed, mens de langtidsvarende bruges til behandling af angst.[3]

Historie[redigér | redigér wikikode]

Benzodiazepinerne blev opdaget af Leo Sternbach i 1950'erne i hans arbejde ved Hoffman La-Roche. Det første benzodiazepin, chlordiazepoxid (Librium®), blev hurtigt en storsællert – men blev dog endnu hurtigere overgået af det næste benzodiazepin, diazepam (Valium®, Stesolid®)

Farmakologi[redigér | redigér wikikode]

Alle benzodiazepiner deler samme kemiske grundstruktur og deres effekt på mennesker sker via allosterisk modifikation af GABAA receptoren, hvor de påvirker permeabiltieten af den inhibitoriske kanal. Dette resulterer i en række terapeutiske effekter.[4] Andre mindre vigtige indvirkninger kendes også.[5][6]

Kemi[redigér | redigér wikikode]

Venstre: 1,4-benzodiazepin ringsystemet. Højre: 5-phenyl-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-on danner skelette for mange af de mest almindelige benzodiazepinfarmaka, som f.eks. diazepam (7-chloro-1-methyl substitueret).

Benzodiazepin er det kemiske navn for en heterocyklisk ringstruktur (se figuren til højre), som er en fusion mellem en benzen- og diazepinring.[7] Ifølge Hantzsch–Widman nomenklaturen er diazepin en heterocyklisk ring bestående af to kvælstofatomer, fem carbonatomer og det maksimalt mulige antal dobbeltbindinger. Præfikset "benzo" angiver at benzenringen er bundet til diazepenringen.[7]

Benzodiazepiner er kemisk set substituerede 1,4-benzodiazepin, selvom det kemiske ord også kan henvise til andre lignende komponenter, som ikke har den samme farmakologiske indvirken. Forskellige benzodiazepinmedikamenter har forskellige sidegrupper bundet til deres centrale struktur. De forskellige sidegrupper påvirker molekylets binding til GABAA-receptoren, og på denne måde afgør de farmakologiske egenskaber.[4] Mange af de klassiske farmakologiske benzodiazepiner er bygget op som en 5-phenyl-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-on struktur (se figuren til højre).[8]

Nonbenzodiazepiner binder også til benzodiazepin bindsingsstedet på GABAA-receptor, og besidder lignende farmakologiske egenskaber, til trods for at være strukturelt forskellige.[9]

Virkningemekanisme[redigér | redigér wikikode]

Alle benzodiazepiner udviser deres effekt gennem modulation af GABAA-receptoren, den hyppigst forekommende hæmmende receptor i hjernen. GABAA-receptoren består af 5 underenheder ud af 19 mulige, og GABAA-receptorer med forskellige kombinationer af underenheder har forskellige egenskaber, forskellige placeringer i hjernen og vigtist af alt, forskellige aktivitetsniveauer i forbindelse med benzodiazepinerne.

For at GABAA-receptorerne kan være følsomme over benzodiazepiner, skal de have en α (alpha) og en γ (gamma)-underenhed, hvorpå benzodiazepinerne bindes. Når benzodiazepinet har bundet sig til underenhederne, låser benzodiazepinet GABAA-receptoren fast i en tilstand, hvor transmitterstoffet GABA er langt mere tiltrukket til at binde sig til GABAA-receptoren. Dette øger frekvensen hvor GABAA's tilhørende chloridionkanal åbnes, hvilket virker hæmmende på nervens signal.

Rent teoretisk er benzodiazepiner med stor affinitet for α1-underenheden primært sederende (dvs. søvndyssende), mens benzodiazepiner med stor affinitet for α2 og α3 er primært anxiolytiske (dvs. de "opløser" nervøsitet)

I praksis virker alle benzodiazepiner imidlertid ens, uanset om de sælges som angstdæmpende, som sovemedicin eller som krampehæmmende. Men der er stor forskel i styrken på de forskellige benzodiazepiner, så ens doser kan i milligram (mg) variere så meget som 20 gange og udskillelseshastigheden og varigheden af virkning er ligeledes meget forskellig. (Halveringstid mellem 2 og 200 timer)

Virkninger[redigér | redigér wikikode]

  • Angstdæmpende (Den angstdæmpende virkning ophører, efter ca. 3-4 måneder ved fortsat brug, på grund af toleranceudvikling (medicin))
  • Søvnfremkaldende (Den søvnfremkaldende virkning ophører, efter ca. 3-4 uger ved fortsat brug, på grund af toleransudvikling)
  • Muskelafslappende (Anvendes ved visse spastiske lammelser)
  • Krampe-hæmmende (Anvendes ved svær alkoholabstinenstilstand samt ved visse medicinforgiftninger, visse former for epilepsi og feberkramper)
  • Hukommelses- og opmærksomheds svækkende (Anvendes som beroligelse før operationer og ved mindre kirurgiske indgreb. Der udvikles ikke tolerans for benzodiazepiners hukommelses- og opmærksomhedssvækkende virkning, selv ved langvarig brug)

Til korttidsbrug kan benzodiazepiner være værdifulde, i en lang række kliniske tilfælde, sommetider livsreddende. Næsten alle problemerne med benzodiazepiner hidrører fra langtidsbrug, ud over 4 uger.

Bivirkninger[redigér | redigér wikikode]

  • Toleranceudvikling (Den oprindelige dosis får mindre og mindre virkning og en højere dosis er nødvendig for at opnå den oprindelige angstdæmpende og søvnfremkaldende virkning)
  • Fysisk og psykisk afhængighed. (Efter ca. 4 ugers brug af benzodiazepiner i terapeutiske doser kan der optræde mild abstinensreaktion og efter ca. 4 måneders brug er en moderat abstinensreaktion, med fysiske symptomer forventelig)
  • Koncentrationsbesvær, hukommelsessvigt
  • Døsighed, svimmelhed, faldtendens (Øger risikoen for ulykker, i trafikken, i hjemmet og på arbejde)
  • Depression og apati (Bidrager til tab af arbejde og arbejdsløshed)
  • Paradoks ophidsende virkning hos visse personer
  • Bidrager til meningsløse uoverensstemmelser med andre og nervesammenbrud på grund af følelsesmæssig -, og erkendelsesmæssig svækkelse. Øger risikoen for selvmord, særligt ved depression
  • Øger risikoen for dødsfald ved overdosis hvis kombineret med andre lægemidler eller alkohol
  • Passerer moderkagen, ved graviditet

Oversigt og ækvivalent dosering[redigér | redigér wikikode]

Man måler benzodiazepiners potens i forhold til diazepams. En oversigt over benzodiazepiners (dem, der er til salg i Danmark) potens, halveringstid og handelsnavne:

Kemisk navn Handelsnavne Halveringstid
u. aktive metabolitter
Potens
(?=10mg Diazepam)
Primær effekt
Diazepam Valium
Stesolid
Apozepam
20-100 timer 10 mg Anxiolytikum
Chlordiazepoxid Klopoxid
Risolid
5-30 timer 25 mg Anxiolytikum
Clonazepam Rivotril 18-50 timer 0.5 mg Anxiolytikum
Bromazepam Bromam
Lexotan
15 timer 5-6 mg Anxiolytikum
Oxazepam Alopam
Oxabenz
Oxapax
Oxazepam
10-15 timer 20 mg Anxiolytikum
Flunitrazepam Flunipam 24 timer 1 mg Hypnotikum
Triazolam Halcion 1,5-5,5 timer 0,25 mg Hypnotikum

Afhængighedsskabende egenskaber[redigér | redigér wikikode]

Benzodiazepiner er kraftigt fysisk og psykisk afhængighedsskabende. Afhængighed kan opstå efter få ugers terapeutisk behandling, og efter endnu kortere tid når større doser anvendes.

Ifølge Sundhedsstyrelsen bør benzodiazepiner højst bruges i få uger. Behandling ud over 4 uger anses som uhensigtsmæssig, og allerede ved starten af behandlingen bør man træffe aftale om varighed og aftrapning. Det påpeges, at benzodiazepiner ikke bør bruges mod stress, kriser eller bekymringer over almenmenneskelige problemer [10].

  • Efter brat nedsættelse -, eller ophør af langtidsbrug af benzodiazepiner opstår overaktivitet af nervesystemet, d.v.s en abstinensreaktion med følgende karakteristika:
    • Forstyrrelse af humør og tænkning: Angst, frygt, forstemning, sortsyn, irritabilitet, tvangstanker og ideer om forfølgelse.
    • Søvnforstyrrelse: Søvnløshed, ændret søvnrytme og træthed om dagen.
    • Fysiske symptomer: Hurtig puls, blodtryksforhøjelse, livlige reflekser, muskelspændinger, ledsmerter, rastløshed, rysten, kvalme, kuldegysninger, sveden, besvær med koordination af bevægelser, øresusen samt i sjældne tilfælde krampeanfald.
    • Perceptionsforvrængninger: Lydoverfølsomhed, føleforstyrrelser (kriblen under huden), uvirkelighedsfølelse, uskarpt syn, illusioner samt i sjældne tilfælde hallucinationer.

Forgiftning[redigér | redigér wikikode]

Hvis man indtager for store doser benzodiazepiner, er det muligt at dø. Overdoseringsdosen (hvor benzodiazepiner er indtaget alene, uden samtidig indgift af andre depressanter, fx opioider, alkohol) er typisk meget højere end terapeutiske og rekreative doser. Der findes en modgift, flumazenil (Lanexat®) som kan administreres.

Eksterne links[redigér | redigér wikikode]

Du kan læse mere om benzodiazepiner på medicinhåndbogen.dk

Kilder[redigér | redigér wikikode]

  1. Shorter E (2005). "Benzodiazepines". A Historical Dictionary of Psychiatry. Oxford University Press. pp. 41–2. ISBN 0-19-517668-5. 
  2. Page C, Michael C, Sutter M, Walker M, Hoffman BB (2002). Integrated Pharmacology (2nd udg.). C.V. Mosby. ISBN 978-0723432210. 
  3. Dikeos DG, Theleritis CG, Soldatos CR (2008). "Benzodiazepines: effects on sleep". in Pandi-Perumal SR, Verster JC, Monti JM, Lader M, Langer SZ (eds.). Sleep Disorders: Diagnosis and Therapeutics. Informa Healthcare. pp. 220–2. ISBN 0-415-43818-7. 
  4. 4,0 4,1 Olsen RW, Betz H (2006). "GABA and glycine". in Siegel GJ, Albers RW, Brady S, Price DD (eds.). Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects (7th udg.). Elsevier. pp. 291–302. ISBN 0-12-088397-X. 
  5. Zavala F (1997). "Benzodiazepines, anxiety and immunity". Pharmacol Ther 75 (3): 199–216. doi:10.1016/S0163-7258(97)00055-7. PMID 9504140. 
  6. Narimatsu E, Niiya T, Kawamata M, Namiki A (2006). "[The mechanisms of depression by benzodiazepines, barbiturates and propofol of excitatory synaptic transmissions mediated by adenosine neuromodulation]" (på Japanese). Masui 55 (6): 684–91. PMID 16780077. 
  7. 7,0 7,1 Skabelon:BlueBook1993; Moss GP (1998). "Nomenclature of fused and bridged fused ring systems (IUPAC Recommendations 1998)". Pure Appl Chem 70 (1): 143–216. doi:10.1351/pac199870010143. http://media.iupac.org/publications/pac/1998/pdf/7001x0143.pdf. 
  8. CAS registry number:Skabelon:CAS; other names: Ro 05-2921, dechlorodemethyldiazepam.
  9. Madsen U, Bräuner-Osborne H, Greenwood JR, Johansen TN, Krogsgaard-Larsen P, Liljefors T, Nielsen M, Frølund B (2005). "GABA and Glutamate receptor ligands and their therapeutic potential in CNS disorders". in Gad SC. Drug Discovery Handbook. Hoboken, N.J: Wiley-Interscience/J. Wiley. pp. 797–907. ISBN 0-471-21384-5. 
  10. Sundhedsstyrelsen (2007-06-08). Vejledning om ordination afhængighedsskabende lægemidler (PDF) (2007-06-08). Besøgt 2009-11-28.