Mevalonatvejen
Mevalonatvejen, også kendt som isoprenoidvejen eller HMG-CoA-reduktase-vejen er en essentiel metabolisk vej, der er til stede i eukaryoter, arkæer, og nogle bakterier.[1] Syntesevejen producerer to fem-carbon byggesten kaldet isopentenylpyrofosfat (IPP) og dimethylallylpyrofosfat (DMAPP), som bruges til at fremstille isoprenoider, en forskelligartet klasse af over 30.000 biomolekyler såsom kolesterol, vitamin K, coenzym Q10 og alle steroidhormoner.[2]
Mevalonatvejen begynder med acetyl-CoA og slutter med produktionen af IPP og DMAPP.[3] Mevalonatvejen er kendt som målet for statiner, en klasse kolesterol nedsænkende medicin. Statiner hæmmer HMG-CoA-reduktase i mevalonatvejen.
Øvre mevalonatvej
[redigér | rediger kildetekst]Mevalonatvejen for eukaryoter, arkæer og eubakterier begynder alle på samme måde. Det eneste kulstofmateriale i vejen er acetyl-CoA. Det første trin kondenserer to acetyl-CoA-molekyler for at give acetoacetyl-CoA. Dette efterfølges af en anden kondensation til dannelse af HMG-CoA (3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA). Reduktionen af HMG-CoA giver (R)-mevalonat. Disse første 3 enzymatiske trin kaldes den øvre mevalonatvej.[4]
Nedre mevalonatvej
[redigér | rediger kildetekst]Den nedre mevalonatvej, som omdanner (R)-mevalonat til IPP og DMAPP har 3 varianter. I eukaryoter fosforyleres mevalonat to gange i 5-OH-positionen, derefter decarboxyleret for at give IPP.[4] I nogle arkæer såsom Haloferax volcanii, fosforyleres mevalonat én gang i 5-OH-stillingen, derefter decarboxyleres for at give isopentenylfosfat (IP), og til sidst fosforyleres igen for at give IPP (Archaeal Mevalonate Pathway I).[5] En tredje variant af mevalonatvejen fundet i Thermoplasma acidophilum, bliver mevalonat fosforyleret i 3-OH-stillingen efterfulgt af fosforylering i 5-OH-stillingen. Den resulterende metabolit, mevalonat-3,5-bisfosfat, decarboxyleres til IP og fosforyleres til sidst for at give IPP (Archaeal Mevalonate Pathway II).[6][7]
Farmakologi
[redigér | rediger kildetekst]En række lægemidler retter sig mod mevalonatvejen:
- Statiner (bruges til at sænke kolesterolniveauet)
- Bisfosfonater (bruges til at behandle forskellige knogledegenerative sygdomme såsom osteoporose[8])
Sygdomme
[redigér | rediger kildetekst]En række sygdomme påvirker mevalonatvejen:
- Mevalonat-kinase-mangel
- Mevalonic aciduria
- Hyperimmunoglobulinæmi D-syndrom (HIDS).
Alternativ vej
[redigér | rediger kildetekst]Planter, de fleste bakterier, og nogle protozoer såsom malaria parasitter har evnen til at producere isoprenoider ved hjælp af en alternativ vej kaldet methylerythritol fosfat (MEP) eller ikke-mevalonatvejen.[9] Outputtet af både mevalonatvejen og MEP-vejen er det samme, IPP og DMAPP, dog er de enzymatiske reaktioner der omdanner acetyl-CoA til IPP helt anderledes. Interaktion mellem de to metaboliske veje kan studeres ved at bruge 13C-glucose isotopomere.[10] I højere planter opererer MEP-vejen i plastider, mens mevalonatvejen opererer i cytosolen.[9] Eksempler på bakterier der indeholder MEP-vejen omfatter Escherichia coli og patogener såsom Mycobacterium tuberculosis.
Enzymatiske reaktioner
[redigér | rediger kildetekst]| Enzym | Reaktion | Beskrivelse |
| Acetoacetyl-CoA thiolase |  |
Acetyl-CoA (citronsyrecyklus) gennemgår kondensation med et andet acetyl-CoA-molekyle for at danne acetoacetyl-CoA |
| HMG-CoA-syntase |  |
Acetoacetyl-CoA kondenserer med et andet Acetyl-CoA-molekyle og danner 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA). |
| HMG-CoA-reduktase |  |
HMG-CoA reduceres til mevalonat med NADPH. Dette er det hastighedsbegrænsende trin i kolesterolsyntese, hvorfor dette enzym er et godt mål for lægemidler (statiner) |
| Mevalonat-5-kinase |  |
Mevalonat fosforyleres i 5-OH-stillingen for at give mevalonat-5-fosfat (også kaldet fosfomevalonsyre). |
| Mevalonat-3-kinase |  |
Mevalonat fosforyleres i 3-OH-stillingen for at give mevalonat-3-fosfat. Der forbruges 1 ATP. |
| Mevalonat-3-fosfat-5-kinase |  |
Mevalonat-3-fosfat fosforyleres i 5-OH-stillingen for at give mevalonat-5-fosfat (også kaldet fosfomevalonsyre). Der forbruges 1 ATP. |
| Fosfomevalonat kinase |  |
Mevalonat-5-fosfat fosforyleres for at give mevalonat-5-pyrofosfat. Der forbruges 1 ATP. |
| Mevalonat-5-pyrofosfat decarboxylase |  |
Mevalonat-5-pyrofosfat decarboxyleres for at give isopentenylpyrofosfat (IPP). Der forbruges 1 ATP. |
| Isopentenyl pyrofosfat isomerase |  |
Isopentenyl pyrofosfat isomeriseres til dimethylallyl pyrofosfat. |
Referencer
[redigér | rediger kildetekst]- ^ Buhaescu I, Izzedine H (2007) Mevalonate pathway: areview of clinical and therapeutical implications. ClinBiochem 40:575–584.
- ^ Holstein, S. A., and Hohl, R. J. (2004) Isoprenoids: Remarkable Diversity of Form and Function. Lipids 39, 293−309
- ^ Goldstein, J. L., and Brown, S. B. (1990) Regulation of the mevalonate pathway. Nature 343, 425−430
- ^ a b Miziorko H (2011) Enzymes of the mevalonate pathway of isoprenoid biosynthesis. Arch Biochem Biophys 505:131-143.
- ^ Dellas, N., Thomas, S. T., Manning, G., and Noel, J. P. (2013) Discovery of a metabolic alternative to the classical mevalonate pathway. eLife 2, e00672
- ^ Vinokur JM, Korman TP, Cao Z, Bowie JU (2014) Evidence of a novel mevalonate pathway in archaea. Biochemistry 53:4161–4168.
- ^ Azami Y, Hattori A, Nishimura H, Kawaide H, YoshimuraT, Hemmi H (2014) (R)-mevalonate-3-phosphate is an intermediate of the mevalonate pathway in Thermoplasma acidophilum. J Biol Chem 289:15957–15967.
- ^ Lewiecki, E. Michael (maj 2010). "Bisphosphonates for the treatment of osteoporosis: insights for clinicians". Therapeutic Advances in Chronic Disease. 1 (3): 115-128. doi:10.1177/2040622310374783. ISSN 2040-6223. PMC 3513863. PMID 23251734.
- ^ a b Banerjee A, Sharkey TD. (2014) Methylerythritol 4-phosphate (MEP) pathway metabolic regulation. Nat Prod Rep 31:10431055
- ^ Orsi E, Beekwilder J, Peek S, Eggink G, Kengen SW, Weusthuis RA (2020). "Metabolic flux ratio analysis by parallel 13C labeling of isoprenoid biosynthesis in Rhodobacter sphaeroides". Metabolic Engineering. 57: 228-238. doi:10.1016/j.ymben.2019.12.004. PMID 31843486.