Pirlo har repræsenteret de italienske ungdomshold U-15, U-18 og U-21 og førte sidstnævnte til sejr i Europamesterskabet for U/21-landshold i 2000 som turneringens bedste spiller og topscorer. Han var samme år med på det italienske landshold ved OL 2000 i Sydney, hvor Italien i kvartfinalen tabte til Spanien.[2] Han fik debut for A-landsholdet under kvalifikationsrunden til VM 2002[3] og var anfører to år senere, da Italien vandt bronze ved OL 2004 i Athen.[2] Senere var han altafgørende i landsholdets sejr ved VM 2006. Han blev kåret til kampens spiller tre gange, herunder også i finalen, mere end nogen anden spiller i turneringen, og vandt til sidst også Bronze-bolden. (turneringens tredje bedste spiller).[4] Senere var han også med i alle kampe, da Italien blev nummer to ved EM 2012. Han opnåede i alt 116 A-landskampe og scorede tretten mål.[3]
Pirlo er født i Flero, Lombardiet, Italien. Hans bror, Ivan spiller for en Serie C2 klub i Brescia. Pirlo debuterede for Brescia mod Reggina. At have erobret en plads på førsteholdet, blev Pirlo spottet af Internazionale-træneren Mircea Lucescu, der skrev under med den unge playmaker / Angriber. Pirlo havde dog svært ved at kæmpe sig på førsteholdet og Inter sluttede som nummer 8 i 1998–99-sæsonen af Serie A. Pirlo blev udlejet til den klub han havde debuteret mod i 1995, Reggina. Efter en imponerende sæson, vendte han tilbage til Inter, men havde stadig svært ved at bryde igennem, og spillede kun 4 ligakampe og brugte ræsten af sæsonen på et lån til sin tidligere klub, Brescia.
Pirlo startede sin karriere som som offensiv midtbanespiller / Angriber, og spillede denne position indtil træner Carlo Mazzone opfandt en dybtliggende playmaker rolle imens han spillede for Brescia sammen med bl.a. Roberto Baggio. Carlo Ancelotti arbejdede videre på denne position i Milan. Siden da, dannede han et formidabelt makkerskab med Gennaro Gattuso på midtbanen og Pirlo har fået øgenavnet the metronome for den måde, hvorpå han bygger holdets spil op.